Код жизни. Как защитить себя от развития злокачественных новообразований и сохранить тело здоровым до глубокой старости - Джейсон Фанг

в конце концов добивался успеха. Если заводчику нужна была птица с большими перьями, он точно так же целенаправленно, в течение нескольких поколений скрещивал птиц с самыми большими перьями. Искусственный отбор в конце концов давал птиц с желаемыми чертами. Заводчикам не обязательно было знать конкретные необходимые генные мутации – достаточно было критериев селекции.

Человечество применяет искусственный отбор не одно тысячелетие. Чтобы вывести молочные породы коров, скрещивали потомство коров, которые давали больше всего молока. Другие же коровы шли на мясо. В конце концов удалось вывести голштинскую породу (всем известную белую с черными пятнами), которая может давать до 30 литров молока в день. К одному и тому же результату могут привести разные генетические мутации. Швицкая порода коров тоже дает много молока, но генетически она сильно отличается от голштинской. Эти генетические варианты – не случайные мутации: они были вызваны с конкретной целью, увеличения производство молока.

Дарвин предположил, что тот же самый процесс отбора действует и среди галапагосских вьюрков. Вместо искусственной, направляемой человеком селекции, заявил он, мы видим процесс естественного отбора. Области, где растет много фруктов, более благоприятны для выживания птиц с длинными клювами. У потомства таких птиц клювы тоже будут длинными.

Длинные, острые клювы не были результатом случайной генетической мутации («семени») – их вызвала окружающая среда («почва»): изобилие фруктов способствовало процветанию в первую очередь мутации, при которой вырастает длинный клюв. Если главным источником пищи являются семена, происходит противоположный процесс: в данном случае преимущество птицам дают короткие клювы.

Изменения в популяции путем селекции – и искусственной, и естественной, – требуют двух условий: генетического разнообразия и давления отбора. Если бы у всех птиц были одинаковые клювы или все коровы давали одинаковое количество молока, эволюция была бы невозможна, потому что любой отбор приводил бы к одному и тому же результату. Не было бы никаких естественных преимуществ или недостатков. Теория естественного отбора объясняет процесс, за счет которого появляются или исчезают определенные признаки. Окружающая среда оказывает давление отбора, которое определяет, какие именно генетические изменения наиболее способствуют выживанию. Почва определяет, каким семенам взойти и процветать. Теория соматических мутаций предполагала, что раковые клетки генетически монотонны, а мутации накапливаются случайно, а не путем какого-либо процесса отбора. Трудно было заявить что-либо более неверное.

Внутриопухолевая гетерогенность

Достаточно ли рак генетически разнообразен, чтобы эволюционировать? Ответ на этот вопрос – безусловное «да», и он был получен при составлении «Атласа ракового генома». Даже в пределах одной опухолевой массы наблюдается значительное генетическое разнообразие: это называется внутриопухолевой гетерогенностью (ВОГ). Слово гетерогенность означает «состояние разнородности», так что термин «ВОГ» описывает потрясающее разнообразие генетических мутаций, которые можно найти в одной и той же опухоли[189].

Опухоли, имевшие много сходных характеристик (отличительных особенностей рака), невероятно отличались одна от другой на генетическом уровне[190]. Даже в одном и том же пациенте разные участки одной и той же опухоли обладали очень разными генетическими мутациями[191]. Например, в исследовании 2012 года ученые взяли биопсию одной раковой опухоли у одного пациента, затем секвенировали девять образцов из первичной опухоли и три – из метастазов и сравнили их. Теория соматических мутаций (ТСМ) предсказывала 100-процентное генетическое совпадение, но правда оказалась совершенно иной: одинаковыми были лишь 37 % соматических мутаций. Рак – это не однородный генетический клон; он содержит многочисленные и разнообразные субклоны.

В большинстве раковых опухолей есть доминирующий клон, из которого состоит более 50 % всей опухоли, а оставшуюся часть составляют многочисленные генетически разнообразные субклональные популяции. Иногда даже клетки одной и той же опухоли очень сильно друг от друга отличаются. В одной истории болезни обнаружилась клетка-субклон, которая отличалась от доминирующего клона на 15 600 генетических мутаций![192]

Опухоли отличаются разнообразием и в пространстве, и во времени[193]. Новые мутации постоянно появляются, а старые отмирают. В одном исследовании сравнили геном рецидивировавшего метастатического рака груди с геномом исходной опухоли, секвенированным девять лет назад. В метастазах нашли 19 новых мутаций, отсутствовавших в исходной опухоли[194]. Генетическое разнообразие, или ВОГ, – это ключевой фактор эволюции опухоли, который позволяет естественному отбору действовать через процесс разветвленной эволюции.

Разветвленная эволюция

Как работает эволюция опухоли? ТСМ считала, что рак развивается линейно. У раковых клеток постепенно накапливаются мутации, пока они не получают все необходимые отличительные особенности, делающие их раковыми. Эта теория предсказывала, что одного-единственного вмешательства, например лекарства или специально изготовленного антитела, будет достаточно, чтобы разрушить всю цепочку мутаций и вылечить рак. Фантастическая история, да – только сейчас уже известно, что с большинством распространенных раковых опухолей такой фокус не проходит.

Генетическая гетерогенность и разветвленная эволюция раковых клеток позволяют раку адаптироваться к препятствиям.

Внутриопухолевая гетерогенность (ВОГ) вместо линейной эволюции делает возможным более надежный процесс – разветвленную эволюцию. Рак эволюционирует не по одной-единственной цепочке, а сразу по многим дорожкам, словно дерево, у которого отрастают все новые ветки. Препятствие, с которым сталкивается одна ветка, не мешает развитию всего дерева, потому что другие ветки, расположенные более благоприятным образом, продолжают расти.

Представьте себе дерево, растущее возле забора. Если бы у дерева была всего одна ветка, оно бы перестало расти, наткнувшись на доски. Но, поскольку у дерева веток много, оно прорастает прямо через забор, находя в нем зазоры и отверстия. Большинство биологических видов эволюционируют точно так же. Например, у галапагосских вьюрков клювы бывают разной формы; в некоторых ситуациях для них более благоприятен длинный клюв, в некоторых – короткий.

Популяция раковых клеток

Генетическая гетерогенность и разветвленная эволюция раковых клеток позволяют раку адаптироваться к препятствиям

Рак тоже знает, как работает разветвленная эволюция. На рис. 12.2 видно, как именно ВОГ и разветвленная эволюция обеспечивают выживание. Когда рак натыкается на препятствие – например химиотерапию, которая убивает