Код жизни. Как защитить себя от развития злокачественных новообразований и сохранить тело здоровым до глубокой старости - Джейсон Фанг

Негативные стимулы – это сигнальные пути, которые автоматически активируются, если отсутствуют необходимые сигналы. Например, вы можете подписаться на бесплатный пробный период Amazon Prime, и если вы не свяжетесь с ними в конце этого пробного периода, автоматически будет оформлена платная подписка. Точно так же работает и апоптоз. Если сигнал (фактор роста) не запускать апоптоз не поступает, то в клетке непроизвольно запускается апоптоз. Эта структура двойного контроля, где используются и позитивные, и негативные стимулы, очень стойкая; именно поэтому апоптоз – настолько эффективная противораковая стратегия.

Какие факторы роста предотвращают апоптоз? Самый хорошо изученный противоапоптозный фактор – инсулин/ИФР1, действующий через сигнальный путь PI3K[326]. Высокий уровень инсулина/ИФР-1, что видно при ожирении и диабете 2-го типа, не только стимулирует рост клеток, но и блокирует естественный запуск программы апоптоза, значительно усиливая тем самым сигналы к росту. Таким образом, высокий уровень инсулина/ИФР-1 – это часть той плодородной почвы, на которой всходит семя рака.

При раке баланс между пролиферацией и разрушением переживает фатальный перекос в сторону пролиферации. Дефекты апоптозного сигнального пути помогают поврежденным клеткам выжить, хотя на самом деле они должны были быть помечены для смерти. Но правильная работа митохондриального сигнального пути апоптоза зависит от одной ключевой органеллы – самих митохондрий. Если митохондрии плохо функционируют, митохондриальный сигнальный путь апоптоза тоже не будет работать, и баланс окажется перекошен в сторону роста и ракового преображения.

Митохондрии

В далеком эволюционном прошлом митохондрии существовали как отдельные организмы. Примерно 2–3 млрд лет назад они оказались окружены примитивной клеткой, и у них сложились взаимовыгодные отношения. Клетка дает митохондриям укрытие и питательные вещества, а митохондрии за это выполняют различные задачи – вырабатывают энергию, а потом и запускают апоптоз.

Митохондрии очень уязвимы для повреждений и, чтобы остаться здоровыми, постоянно занимаются саморемонтом. Чтобы поддерживать высококачественные митохондрии, способные запустить апоптоз, необходимы две вещи: старые или поврежденные митохондрии нужно удалять с помощью процесса, называемого митофагией, а затем эти митохондрии нужно заменить новыми.

Митофагия тесно связана с клеточным процессом аутофагии, за открытие которого доктор Ёсинори Осуми получил Нобелевскую премию. Слово аутофагия происходит от греческих слов ауто (приставка «само-») и фагейн («есть»), то есть буквально оно означает «самопоедание». Аутофагия – это регулярный, упорядоченный процесс разрушения клеточных компонентов для переработки их в новые. Аутофагия выступает в роли клеточного «уборщика» и контролируется в основном с помощью сенсора питательных веществ mTOR. Когда питательных веществ доступно много, уровень mTOR высокий, и клетка переходит в режим «роста», отключая аутофагию и митофагию. Как и всегда, процессы роста/деградации клетки и доступности питательных веществ неразрывно связаны. Без митофагии и уничтожения старых митохондрий невозможно создать новые.

Важный сигнал к производству новых митохондрий – сенсор питательных веществ АМФК[327]. Когда общий уровень доступной энергии низок, уровень АМФК растет, стимулируя рост новых митохондрий. У животных-моделей ограничение АМФК и ограничение пищи поддерживают здоровые митохондриальные сети и продлевают жизнь[328]. Интервальное голодание у животных приносит большую пользу их митохондриям.

С одной стороны, избыточная доступность питательных веществ, о которой сигнализируют сенсоры – инсулин, mTOR и АМФК, – ослабляет митофагию и формирование новых митохондрий. Чтобы поддерживать здоровье митохондрий, вам не нужно больше питательных веществ: периодически нужно, чтобы их было меньше. Дефектные митохондрии нарушают процесс апоптоза, что приводит к нарушению тонкого баланса между ростом и отмиранием клеток. Поврежденные клетки, которым позволяют не умирать, могут превратиться в раковые из-за давления отбора, требующего от них выжить любой ценой. Эти клетки должны были быть уничтожены, но этого не произошло. Периодическое устранение старых или поврежденных клеток – один из главных наших механизмов противораковой защиты.

С другой стороны, недостаток питательных веществ – особенно белков – снижает уровень mTOR и активирует аутофагию. Она переводит клетку из режима роста в режим ремонта и технического обслуживания. Старые дефективные клетки и органеллы уничтожаются. Если питательных веществ недостаточно, клетке незачем обслуживать лишние компоненты. Когда доступ к питательным веществам восстанавливается, аутофагия отключается, и клетка снова переходит в режим роста.

Любое сочетание повышенного уровня факторов роста и сниженного уровня клеточной смерти (апоптоза) обеспечивает рост раковой клетки. Недавние исследования показывают, что факторы роста и сенсоры питательных веществ неотделимы друг от друга. Сенсоры питательных веществ одновременно являются факторами роста. Следовательно, болезни роста – это всегда болезни метаболизма; именно этим объясняется важность инсулина для развития рака. Возможно, не случайно и то, что митохондрии – это ключевая точка и энергетического метаболизма, и апоптоза.

Повышенный уровень инсулина в крови (гиперинсулинемия) вызывает метаболические заболевания – ожирение и диабет 2-го типа, а с помощью сигнальных путей PI3K и ИФР-1 поддерживает рак, болезнь избыточного роста. Но сама идея того, что клеточный метаболизм важен для рака, не нова. Более 100 лет назад один из величайших биохимиков в истории, нобелевский лауреат Отто Варбург предположил: для того чтобы понять происхождение рака, нужно изучить его метаболизм.

Часть пятая

Метастазирование

(Парадигма рака 3.0)

18

Реабилитация Варбурга

Нобелевский лауреат Отто Генрих Варбург (1883–1970) родился во Фрайбурге, на юго-западе Германии. Он был сыном Эмиля Варбурга, выдающегося профессора физики из Фрайбургского университета, и общался с великими современниками, будущими легендарными учеными – Альбертом Эйнштейном и Максом Планком.

Сам Варбург посвятил свои исследования области клеточной энергетики – там он смог приложить к биологии строгие методы естественных наук (химии и физики). Сколько энергии требуется клеткам? Как они вырабатывают эту энергию? Этот интерес в конце концов привел его к делу всей жизни – изучению темы, которую он назвал «проблемой рака». В чем отличие энергетического метаболизма нормальных и раковых клеток?

Обычно клетки вырабатывают энергию в форме аденозинтрифосфата (АТФ) двумя возможными путями: окислительным фосфорилированием (дыхание)