Пуговицы Наполеона. Семнадцать молекул, которые изменили мир - Джей Берресон

После открытия Сертюрнера морфин начали активно изучать, однако его химическую структуру удалось окончательно установить только в 1925 году[22]. Эту отсрочку в сто двадцать два года нельзя назвать непродуктивной. Химики-органики считают расшифровку структуры этого соединения столь же важным вкладом в науку, как и изучение его болеутоляющих свойств. В результате разгадывания этой сложной головоломки сформировались классические методы определения химической структуры веществ, возникли новые лабораторные технологии, пришло понимание трехмерной структуры соединений углерода, были созданы новые методы химического синтеза. Благодаря исследованию структуры морфина были определены структуры других важных соединений.

Структура морфина. Жирные клиновидные линии указывают на то, что связь находится вне поверхности рисунка (в данном случае над ней).

На сегодняшний день морфин и его производные являются самыми мощными анестетиками. К сожалению, выраженность обезболивающих свойств данных веществ, по-видимому, коррелирует с их способностью вызывать сильное привыкание. Родственное морфину соединение кодеин, которое содержится в опиуме в гораздо меньшей пропорции (от 0,3 до 2 %), не так сильно вызывает привыкание, но зато и гораздо менее эффективно, чем морфин. Различие в структуре этих веществ невелико: в молекуле кодеина на месте OH-группы располагается CH3O-группа (на рисунке внизу она показана стрелкой).

Структура кодеина. Стрелка указывает на единственное различие между структурами морфина и кодеина.

Задолго до того, как была окончательно установлена химическая структура морфина, ученые предпринимали попытки модифицировать эту молекулу так, чтобы получить более эффективное болеутоляющее средство, которое не вызывало бы столь сильного привыкания. В 1898 году исследователи из немецкой фармацевтической компании “Байер” (имено там, напомним, пятью годами ранее Феликс Хоффман синтезировал ацетилсалициловую кислоту) подвергли морфин той же реакции ацетилирования, которая позволяет превращать салициловую кислоту в аспирин. Это был вполне логичный шаг. Ведь аспирин оказался превосходным анальгетиком, гораздо менее токсичным, чем салициловая кислота.

Диацетилированное производное морфина. Стрелки указывают на положения в молекуле, где вместо атомов водорода в OH-группах морфина оказались CH3O-группы, в результате чего получился героин.

Однако в данном случае замена атомов водорода в OH-группах морфина на СН3O-группы привела к совершенно иным последствиям. Сначала результаты казались обнадеживающими. Диацетилморфин оказался гораздо более эффективным анальгетиком, чем морфин, так что использовать его можно было в очень низких дозах. Но за его эффективностью скрывалась проблема, которая станет ясна каждому из нас, если мы назовем это вещество его общепринятым именем. Создатели назвали его героином (подразумевая, что это “героическое” лекарство), и это одно из веществ, вызывающих наиболее сильное привыкание. Механизм физиологического действия морфина и героина один и тот же, поскольку в головном мозге CH3O-группы героина вновь превращаются в OH-группы. Однако молекула героина гораздо легче проникает через гематоэнцефалический барьер, чем молекула морфина, что приводит к более быстрой и сильной эйфории, которая притягивает людей, попавших в наркотическую зависимость.

Поскольку оказалось, что выпущенный компанией “Байер” героин не вызывает тошноты и запоров, как морфин, его стали назначать от кашля, астмы, мигрени, эмфиземы, даже туберкулеза. Однако как только побочное действие этого “супераспирина” стало очевидным, компания перестала его рекламировать. Когда в 1917 году истек срок действия патента на аспирин и его начали производить другие компании, “Байер” подала в суд в связи с нарушением патентного права. Однако она никогда не преследовала в судебном порядке использование названия “героин” для диацетилморфина.

В настоящее время в большинстве стран действует запрет на ввоз, производство и владение героином. Но все эти меры бессильны против незаконной торговли маленькими молекулами. Одной из проблем, с которыми сталкиваются подпольные лаборатории, производящие героин из морфина, является устранение следов уксусной кислоты — одного из побочных продуктов синтеза. Уксусная кислота имеет характерный запах (запах уксуса). Часто именно этот запах позволяет спецслужбам обнаружить подпольное производство. Специально обученные собаки способны учуять очень слабый запах, который человеческий нос уловить не в состоянии.

Исследования обезболивающей способности морфина и родственных алкалоидов показывают, что эти вещества не препятствуют прохождению нервных импульсов в головной мозг. Вместо этого они изменяют способ восприятия им болевых сигналов. По-видимому, молекула морфина может связываться с болевыми рецепторами в головном мозге и блокировать их действие, что соответствует химической теории о том, что для связывания с рецептором молекула должна иметь совершенно определенную форму.

Морфин имитирует действие эндорфинов — природных болеутоляющих молекул, содержание которых в головном мозге обычно очень низкое, но возрастает в моменты стресса. Эндорфины — это полипептиды, то есть вещества, состоящие из соединенных молекул аминокислот. Пептиды являются структурной основой белков, например белка шелка (см. главу 6). Но если молекула белка шелка состоит из сотен или даже тысяч аминокислотных остатков, то эндорфины построены всего из нескольких аминокислот. Два известных эндорфина являются пентапептидами (состоят из пяти аминокислотных остатков). Оба эти эндорфина имеют такой же структурный элемент, какой содержится в молекуле морфина: остаток β-фенилэтиламина. Считается, что именно этот элемент структуры отвечает за влияние на мозг таких веществ, как ЛСД, мескалин и некоторых других галлюциногенных молекул.

Остаток β-фенилэтиламина

Хотя в остальном молекулы эндорфинов и морфина не имеют между собой ничего общего, считается, что данного структурного элемента достаточно, чтобы они могли связываться с одними и теми же участками мозга.

Остаток β-фенилэтиламина в молекуле морфина

Однако морфин и производные химические вещества отличаются от других галлюциногенных молекул еще и наркотическим действием: они обезболивают, усыпляют и вызывают привыкание. По-видимому, это связано с наличием в их молекулах следующих структурных элементов: 1) фенольное, или ароматическое, кольцо; 2) четвертичный атом углерода (то есть атом углерода, связанный с четырьмя другими атомами углерода); 3) CH2-CH2-группа, связанная с 4) третичным атомом азота (то есть атомом азота, связанным с тремя атомами углерода).

Структурные элементы молекулы морфина: 1) бензольное кольцо; 2) четвертичный атом углерода (выделен жирным шрифтом); 3) две связанные между собой CH2-группы; 4) третичный атом азота (выделен жирным шрифтом)

Соединив все эти элементы вместе, мы получим структуру, подчиняющуюся так называемому морфиновому правилу:

Важнейшие элементы структуры, подчиняющейся “морфиновому правилу”

Ниже показано, что в молекуле морфина соблюдены эти условия (как, например, в молекулах кодеина и героина).

Структура морфина и ее соответствие “морфиновому правилу”, которое обеспечивает физиологическое действие обезболивающих препаратов

Определяющая роль данного структурного элемента в проявлении наркотических свойств была открыта благодаря научной интуиции. Ученые, которые вкалывали крысам синтетический препарат меперидин, заметили, что после инъекции крысы держат хвост совершенно определенным образом, причем тот же эффект наблюдался ранее при инъекции морфина.

Меперидин

Молекула меперидина не очень похожа на молекулу морфина. Что же между ними общего? Во-первых, бензольное кольцо. Во-вторых, соединенный с ним четвертичный атом углерода. В-третьих, группа CH2-CH2. В-четвертых, третичный атом азота, то есть элементы “морфинового правила”.

Демонстрация “морфинового правила” на структуре меперидина (демерола)

Тестирование меперидина показало, что он оказывает обезболивающее действие. Это вещество, известное под торговым названием демерол, часто используют вместо морфина, поскольку оно хотя и менее эффективно ослабляет боль, почти не оказывает рвотного действия. Однако оно также вызывает привыкание. Еще один мощный синтетический анальгетик, метадон, подобно героину и морфину, подавляет нервную систему, но не вызывает дремоты или эйфории. Структура метадона не вполне удовлетворяет “морфиновому правилу”: в этой молекуле нет двух соединенных между собой CH2-групп, поскольку к одной из них присоединена дополнительная CH3-группа. Это, казалось бы, незначительное отличие, по-видимому, определяет различие в биологической активности веществ.