Заболевания крови - М. Дроздова

Термин «талассемия» был предложен в 1936 г. Болезнь Кули стали называть большой талассемией (thalassemia major), рассматривая ее как гомозиготную форму наследственной патологии. Впервые мысль о том, что талассемия является результатом нарушения синтеза цепей глобина, высказали независимо несколько ученых. Талассемия, при которой нарушается синтез β-цепи глобина, называется β-талассемией; при α-талассемии нарушается синтез α-цепи. Описаны также случаи γ-, δ-, δ-талассемии с нарушением синтеза соответствующих цепей глобина. Чаще встречается β-талассемия.

Механизм развития

При талассемии одна из цепей глобина синтезируется в малом количестве или совсем не синтезируется. В норме синтез цепей глобина сбалансирован. Количество α– и не α-цепей одинаково, и свободных цепей глобина в норме не бывает. Нарушенный синтез одной из них приводит к нарушению баланса. Цепь, которая производится в избыточном количестве, агрегирует и откладывается в эритрокариоцитах. С этим связана большая часть клинических проявлений талассемии.

При α-талассемии в большинстве случаев происходит потеря участка хромосомы структурных генов, отвечающих за синтез α-цепи, она кодируется не одной, а у большинства людей двумя парами генов, расположенных в хромосоме 11. Отсутствие α-цепи у плода приводит к развитию водянки и внутриутробной смерти. Делеция в одном из 4 генов, кодирующих α-цепь, вызывает легкий дефицит α-цепи; делеция в 2 генах – более выраженный дефицит, но клинические проявления болезни во многом зависят от того, какие 2 гена не функционируют – в одной хромосоме или в разных. Неодинаково значение 2 пар генов, ответственных за синтез α-цепи: одна пара главная, другая второстепенная. Клиническая картина зависит и от того, в каких 2 из 4 генов произошла мутация. Если отсутствуют 3 гена, то у больных имеется гемоглобинопатия Н. Гемоглобин Н состоит из 4 β-цепей. Он очень нестоек, агрегирует, и при этом развивается выраженная гемолитическая анемия.

Значительно более сложен механизм β-талассемии. Синтез β-цепи нарушается при ряде различных заболеваний: β-талассемии, наследственном персистировании фетального гемоглобина, гемоглобинопатии Lepore. Однако при этих заболеваниях нарушения неодинаковы. Ген, кодирующий синтез β-цепи, располагается в хромосоме 16. В этой же хромосоме рядом с ним располагаются гены, ответственные за синтез γ– и δ-цепей. При β-талассемии, когда β-цепь вообще не производится, не удалось обнаружить делеции гена. При талассемии имеются признаки нестабильности РНК. Основной причиной части случаев β-талассемии является нарушение сплайсинга (процесс «сшивки» кодирующих участков). Под сплайсингом понимают изменения, которым подвергается мРНК по пути от ядра, где она синтезируется, в цитоплазму. Первичные транскрипты мРНК устроены так, что участки, кодирующие белок, чередуются с участками, его не кодирующими. Эти некодирующие участки в норме вырезаются из молекулы РНК, а кодирующие части молекулы соединяются друг с другом. Нарушение сплайсинга может приводить к нарушению стабильности мРНК.

Делеция гена, ответственного за синтез δ-цепи, выявлена и при других формах патологии. Это β-, δ-талассемия. Делеция гена β– и δ-цепей обнаружена при наследственном персистировании фетального гемоглобина. Это своеобразное заболевание с очень легкой анемией или без нее, когда содержание фетального гемоглобина сильно увеличено (до 95–98%). В отличие от гомозиготной β-талассемии, при которой иногда обнаруживается такое же высокое содержание фетального гемоглобина, при наследственном персистировании фетального гемоглобина нет нарушения баланса в синтезе цепей. Гемоглобинопатия Lepore – следствие делеции в генах, ответственных за синтез δ– и γ-цепей.

В основе клинических проявлений талассемии основное значение придается избыточному количеству цепи глобина. Так, при β-талассемии в связи с нарушением синтеза β-цепи оказывается много свободных α-цепей. Избыточный синтез α-цепи является главной причиной неэффективного кроветворения при β-талассемии. Эритрокариоциты погибают в костном мозге. Гибель эритрокариоцитов и в меньшей степени ретикулоцитов и эритроцитов периферической крови в селезенке приводит к выраженному малокровию. При этом в селезенке и в печени могут формироваться очаги красного кроветворения. Интенсивное кроветворение в костях может привести к их искажению, выраженная гипоксия – к нарушению развития ребенка. Существует корреляция между глубиной анемии и избытком α-цепи при β-талассемии. При более высоком содержании фетального гемоглобина клетки разрушаются меньше. Это связано с тем, что избыточные α-цепи находятся не в свободном, а в связанном с γ-цепями состоянии в виде гемоглобина F. У некоторых больных гомозиготной талассемией нет тяжелых признаков болезни. Анемия у них не столь глубока, они могут жить без постоянных гемотрансфузий, и клинически болезнь определяют не как большая талассемия, а как промежуточная талассемия. Имеются больные более тяжелой гетерозиготной β-талассемией. У этих больных нередко обнаруживаются включения выпавших в осадок избыточных α-цепей. Тяжесть гетерозиготной талассемии у этих больных обусловлена недостаточной способностью клеток освобождаться от избыточных α-цепей. Обычно при гетерозиготной талассемии отмечается компенсаторное повышение утилизации избыточных α-цепей.

При α-талассемии в случае отсутствия синтеза α-цепи и в связи с этим гемоглобинов А, А2 и F развивается водянка плода, которая приводит его к гибели. Избыток β-цепей при талассемии способен образовывать гемоглобин, состоящий из 4 β-цепей, – гемоглобин Н. Клетки, содержащие гемоглобин Н, очень легко удаляются из циркуляции селезенкой. Анемия при гемоглобинопатии Н обусловлена как гемолизом периферических эритроцитов, так и нарушением синтеза глобина.

Гомозиготная β-талассемия

При гомозиготной β-талассемии, которая описана в 1925 г., клинические проявления отмечаются к концу первого или, реже, второго года жизни ребенка. В первые месяцы жизни обнаруживается лишь умеренная анемия, и далеко не всегда ясно, унаследовал ребенок болезнь от одного или обоих родителей.

Гомозиготная β-талассемия сопровождается значительным увеличением селезенки, желтушностью и сероватым оттенком кожи и слизистых оболочек, выраженной бледностью. Резкая гиперплазия кроветворного костного мозга приводит к самым разнообразным деформациям скелета: отмечаются практически квадратный череп, сильно сплющенная переносица, сужение глазных щелей.

При рентгенологическом исследовании выявляют увеличение толщины губчатого слоя костей свода черепа, а также поперечную исчерченность на наружной пластинке лобной и теменной костей. Дети отстают в физическом развитии, у них снижена сопротивляемость различным инфекциям, задерживается и даже нарушается половое развитие.

Содержание гемоглобина снижается до 30–50 г/л. Выявляется развитая гипохромия эритроцитов, цветовой показатель, как правило, 0,5 и ниже. Количество ретикулоцитов увеличено, раздражение красного ростка гораздо выраженнее, чем соответствующий этому раздражению ретикулоцитоз. Содержание ретикулоцитов повышается до 2,5–4%. Содержание железа сыворотки чаще всего повышено, но может не выходить за верхнюю границу нормы. В костном мозге содержание сидеробластов увеличено.

Повышение уровня билирубина за счет непрямой фракции является характерной особенностью гомозиготной β-талассемии.

Вследствие чрезмерного отложения железа формируются цирроз печени, кардиосклероз, сахарный диабет. Также отмечается недоразвитие вторичных половых признаков.

По степени тяжести различают: тяжелую гомозиготную талассемию, при которой больные умирают на первом году жизни, среднетяжелую, при которой дети доживают до 5–8 лет, и более легкую форму, позволяющую больным дожить до взрослого возраста.

Диагноз гомозиготной β-талассемии подтверждается исследованием содержания фетального гемоглобина в эритроцитах. При гомозиготной талассемии данный показатель увеличивается до 20–30.

Гетерозиготная β-талассемия

Гетерозиготная β-талассемия – результат наследования болезни только от одного из родителей, возможно, с бессимптомным течением либо с нерезкими клиническими проявлениями. Наиболее редко встречаются бурные клинические проявления. Жалобы больных гетерозиготной талассемией носят общий характер и проявляются слабостью, повышенной утомляемостью, понижением работоспособности, наиболее тяжело больной воспринимает физический труд. Кожные покровы у таких больных бледные, характерна небольшая иктеричность кожи и склер.

Увеличение селезенки – достаточно часто встречаемый симптом гетерозиготной β-талассемии.

Показатели крови при гетерозиготной талассемии крайне разнообразны. Содержание гемоглобина может быть близко к норме. Так называемая thalassemia minima сопровождается показателями гемоглобина 110–120 г/л, либо он снижен до 90–100 г/л (thalassemia minor), редко показатель достигает 70 г/л. Анемия носит гипохромный характер. Снижение цветового показателя может быть значительным (0,5–0,7). Кроме гипохромии эритроцитов, часто выявляют анизоцитоз и пойкилоцитоз, мишеневидность эритроцитов.