Песнь клетки. Медицинские исследования и новый человек - Сиддхартха Мукерджи

“11778, – записал Джаред в дневнике. – Я бы хотел, чтобы это были цифры на моем хоккейном медальоне, или шифр от велосипедного замка или даже от моего шкафчика в школе. А вместо этого генетическая мутация в положении 11778 отперла болезнь в моем теле в одиннадцать лет и изменит мою жизнь навсегда… Слепота, что за чушь? Мне одиннадцать лет. Я хоккеист. Мне нравятся девчонки, а я нравлюсь им. У меня полно друзей и никаких проблем. Слепота? Что значит, я не буду видеть? Не буду видеть чего?.. Просто сделай что-нибудь, пап, и дай мне поиграть с ребятами”26.

Но его отец, как ни старался, не мог ничего сделать. Ганглионарные клетки в сетчатке Джареда начали разрушаться. Родители осторожно переключили внимание сына на игру на гитаре. Он учился играть на слух и на ощупь. Одновременно с приближением слепоты (медленным, но неуклонным) подступала музыка. “И теперь я в Музыкальном институте Лос-Анджелеса в Калифорнии, через восемь лет после того, как исполнил для мамы и папы мой первый раздирающий уши концерт в гитарном центре. Кажется, я первый слепой студент, поступивший в этот замечательный музыкальный институт, что очень круто. Думаю, они посчитали, что я достаточно хорош, чтобы не отставать от других студентов, которые должны читать ноты”27. Джаред потерял зрение, но обрел слух.

В 2011 году группа офтальмологов из Хубэя в Китае модифицировала вирус под названием AAV2 таким образом, чтобы включить в него нормальную версию гена ND428. Вирус заражает клетки животных и человека, но не вызывает никаких явных или острых заболеваний, и его можно модифицировать, чтобы он нес в себе чужеродный ген, такой как ND4. Миллионы генетически модифицированных вирусов помещали в капельку жидкости, после чего тончайшей иглой прокалывали угол роговицы глаза пациента и вводили густой вирусный суп в стекловидный слой непосредственно над сетчаткой.

Ученые знали, что ступали на опасную, зыбкую почву: в сентябре 1999 года Джесси Гелсингеру – подростку с метаболическим заболеванием средней тяжести, из-за которого его печень не могла расщеплять побочные продукты распада белков, что приводило к почти токсическому уровню аммиака в крови, – был введен генетически модифицированный аденовирус. Врачи надеялись, что экспериментальная процедура введения вируса избавит мальчика от болезни. Однако произошла трагедия: у Джесси развилась катастрофическая иммунная реакция на вирус, быстро приведшая к фатальному отказу органов. Последствия его смерти не заставили себя ждать. На протяжении первого десятилетия XXI века область генной терапии замерла в глубокой зимней спячке. Немногие исследователи осмеливались вводить людям генетически модифицированные вирусы, и контролирующие инстанции ограничили такие исследования строжайшими правилами.

Однако сетчатка – особенное место. Мало того, что маленькой капельки с вирусами достаточно для заражения клеток сетчатки, так еще у этой ткани, наряду с несколькими другими отделами тела (среди них мужские семенники), особый иммунный статус: она не подвержена строгому контролю со стороны иммунной системы, и по этой причине вероятность возникновения в ней активной реакции на введение инфицирующего агента достаточно низка. Кроме того, после истории Гелсингера векторы для генной терапии были значительно усовершенствованы, что усиливало уверенность ученых в том, что ген может быть доставлен без нежелательной побочной реакции.

В 2011 году китайские врачи привлекли к небольшим клиническим испытаниям восемь пациентов с наследственной оптической нейропатией Лебера29. Были достигнуты первые успехи: вирус вносил гены в ганглионарные клетки сетчатки, и клетки начинали производить нормальный белок ND4, который потом попадал в митохондрии. В последующие тридцать шесть месяцев у пяти из восьми пациентов повысилась острота зрения.

Пока я пишу эти строки, исследования продолжаются: ученые уточняют критерии подбора пациентов и продлевают период наблюдений. Вирусный препарат, получивший название Lumevoq, сейчас проходит заключительную фазу испытаний для пациентов с наследственной оптической нейропатией Лебера на ранней стадии потери зрения. В мае 2021 года специалисты объявили о завершении испытаний RESCUE, направленных на применение генной терапии для остановки прогрессирующей потери зрения у пациентов с мутацией, когда лечение начинали в шестимесячный период с начала ухудшения зрения30. В этих двойных слепых рандомизированных испытаниях с плацебо в качестве контроля (золотой стандарт для такого рода исследований) участвовало тридцать девять пациентов (один пациент получил более низкую дозу вируса, так что итоги были подведены для тридцати восьми). В один глаз людям вводили вирус, а в другой – пустой раствор (без вируса). Через двадцать четыре недели острота зрения продолжала падать в группе испытуемых и в контрольной группе (без лечения). Через сорок восемь недель ухудшение зрения прекратилось. Но через девяносто шесть недель, как это ни удивительно, острота зрения начала значительно повышаться в обоих глазах у 75 % людей, подвергавшихся лечению. Результаты исследования одновременно ознаменовали успех и породили новую загадку: надежда, что глаз, который лечили, станет видеть лучше, была, но почему улучшилось зрение на другом глазу? Существует ли взаимосвязь между ганглионарными клетками сетчатки двух глаз, или есть какие-то другие механизмы сообщения между двумя глазами, о которых мы не знаем? Мог ли вирус проникать в кровь, а оттуда в другой глаз?

К сожалению, пациентам, полностью потерявшим зрение, таким как Джаред, замена гена ND4 вряд ли принесет пользу: их зрение уже не восстановить. Когда реагирующие клетки погибают, восстанавливать функцию органеллы бесполезно. Органелла может функционировать только в нормальной клетке.

Если испытания будут продвигаться достаточно быстро и успех окажется долгосрочным (это пока неточно), препарат Lumevoq наконец займет место в медицинской практике[49]. Однако исследования в области клеточной терапии для изменения митохондриальной функции уже обозначили новое направление развития медицины.

В 1950-е и 1960-е годы в медицине и хирургии произошел прорыв в области терапии органов: мы стали свидетелями создания обходных кровеносных сосудов, позволяющих избежать последствия закупорки коронарных сосудов и пересадки донорских почек при почечных заболеваниях. Возникли целые новые классы лекарственных средств: антибиотики, антитела, химические препараты для предотвращения тромбообразования или для снижения уровня холестерина. Но теперь речь идет о терапии на уровне органелл: о восполнении функциональной недостаточности митохондрий ганглионарных клеток сетчатки. Это кульминация многолетних исследований клеточной анатомии, анализа внутриклеточных отделов и характеристики их повреждений при болезни. Конечно, это терапия генная, но это также клеточная терапия in situ, иными словами, восстановление функции больной клетки в ее исходном анатомическом положении внутри человеческого тела.

Делящаяся клетка. Воспроизведение клеток и зарождение ЭКО

Нет такой вещи, как воспроизводство…

Когда два человека решают завести ребенка, они включаются в процесс производства1.

Эндрю Соломон,

“Далеко от яблони: родители и