Здоровье без побочных эффектов - Питер Гётше

В одном из исследований вориконазол существенно уступал компаратору – липосомальному амфотерицину, что соответствовало предварительному плану, на который указали в письме сотрудники FDA, но в выводах к статье говорилось, что вориконазол – отличная альтернатива амфотерицину17. В группе вориконазола умерло больше пациентов, и заявленное существенное снижение частоты грибковых инфекций исчезло, когда мы включили инфекции, которые произвольно были исключены из анализа. Абстракт манипулировал результатами, которые врали не только о пользе вориконазола в отношении грибковых инфекций, но и о его меньшей нефротоксичности. Этот результат был получен посредством учета пациентов, у которых отмечалось 1,5-кратное увеличение уровня креатинина сыворотки. По правилам следует сообщать только о пациентах с 2-кратным увеличением, в числе которых не было показано никакой разницы (29 против 32).

В другом испытании в качестве компаратора взяли дезоксихолат амфотерицина, но это повредило препарату, поскольку его использовали, не уменьшив предварительно токсичность, связанную с инфузией, и не заместив электролитами и жидкостями, хотя продолжительность лечения составила 84 дня18. Вориконазол вводили в среднем в течение 77 дней, но компаратор – всего лишь 10 дней, что исключает правомерное сравнение. Последнее предложение в абстракте было следующим: «У пациентов с инвазивным аспергиллезом начальная терапия вориконазолом привела к улучшению выживаемости, сопряженному с меньшим числом тяжелых побочных эффектов, чем стандартная начальная терапия амфотерицином В». Клиническое испытание, которое выполнено c такими серьезными недостатками, не позволяет сделать подобный вывод.

Публикуя клинические испытания с такими ужасными нарушениями, «Медицинский журнал Новой Англии» не только зарабатывает много денег на продаже оттисков, но и взращивает свой импакт-фактор, прежде всего тем, что компании делают много вторичных публикаций теневого авторства, ссылающихся на статью в журнале.

Действительно, в первые 3 года после публикации эти два испытания вориконазола были процитированы поразительное число раз – 192 и 344 соответственно, что гораздо больше, чем ожидалось на основании импакт-фактора журнала, который составляет около 50. Мы рассмотрели случайную выборку из 25 ссылок на каждое из испытаний и обнаружили, что их необоснованные выводы прямо-таки пропагандировались19. Особенно разочаровало (хоть и не удивило, поскольку большинство статей были теневого авторства Pfizer) то, что критика анализа, сделанная FDA в отношении первого клинического испытания, цитировалась только один раз и ни одна из 25 статей не упомянула об очевидных недостатках дизайна второго клинического испытания.

Ранее мы уже рассказывали, как серия испытаний другого противогрибкового препарата компании Pfizer – флуконазола – среди онкологических больных с нейтропенией с помощью нарушений в дизайне и анализе представила в неверном свете компаратор амфотерицин В20. Это стандартное противогрибковое средство для внутривенного введения высокоэффективно, но большинство пациентов в испытаниях были рандомизированы и получали амфотерицин внутрь, а он таким образом всасывается плохо и не оказывает фактически никакого действия. Три из этих испытаний были крупными и имели третью группу сравнения, в которой пациенты получали нистатин, но результаты ввода амфотерицина были объединены с результатами нистатина. Это не имеет никакого смысла, потому что нистатин был признан неэффективным в таких обстоятельствах, что мы подтвердили в отдельном мета-анализе клинических испытаний нистатина20.

Несмотря на неоднократные просьбы, ни авторы этого испытания, ни компания Pfizer не предоставили нам данные отдельно для каждой из трех групп сравнения. Более того, компания не ответила даже на вопрос, почему они использовали два компаратора таким способом, несмотря на то, что один из наших собеседников был автором одного из испытаний.

Другой пример искаженного абстракта в «Медицинском журнале Новой Англии» относится к клиническому испытанию, направленному на выяснение потенциальной пользы кортикостероидов для курящих пациентов21, 22. Рынок этих препаратов огромен, таким же масштабным было и клиническое испытание. Компания GlaxoSmithKline рандомизировала 6184 пациента, которые получали либо ее стероид (флутиказон), либо плацебо, а потом еще раз рандомизировала их же лекарством для лечения астмы – салметеролом и плацебо. Это создало четыре группы: плацебо, салметерол, флутиказон и оба лекарства вместе. Дизайн был факториальный, и правильный анализ показал, что флутиказон не имел никакого эффекта, отношение частот составило 1,00 (95% ДИ от 0,89 до 1,13, р = 0,99). Тем не менее в абстракте говорилось: «Отношение рисков смерти в группе комбинированной терапии по сравнению с группой плацебо было 0,825 (95% доверительный интервал [ДИ], 0,681 до 1,002; p = 0,052, с поправками для промежуточных анализов)».

Редакторы позволили компании Glaxo опубликовать совершенно неприемлемый анализ, в который входила только половина пациентов, тем самым сводя на нет преимущества факториального дизайна.

Искаженный результат, отраженный в абстракте, создает у врачей впечатление, что оба препарата компании можно использовать, хотя на деле один из них вообще не эффективен. Я считаю, что такие публикации – научное преступление.

Большие деньги могут быть для журналов важнее научной честности и целостности. В специализированных журналах такие проблемы проявляются в самом худшем виде. Их редакторы часто испытывают конфликт интересов: они владеют акциями компаний и являются платными консультантами, а некоторые из журналов вообще существуют только при финансовой поддержке фармы, осуществляемой через профессиональные сообщества.

Многие специализированные журналы публикуют материалы спонсированных промышленностью симпозиумов. Это худший тип статей. Промышленность обычно платит за их публикацию, и они редко подвергаются рецензированию, имеют рекламные названия, используют торговые, а не международные генерические наименования лекарств и восхваляют препараты еще более открыто, чем другие виды статей23, 24.

Несмотря на три положительные рецензии, редактор ведущего нефрологического журнала «Трансплантация и диализ» отверг редакционную статью, подвергающую сомнению ценность эпоэтина при терминальной почечной недостаточности. Редактор позднее признался автору, что отклонил статью по требованию отдела маркетинга: «Публикация вашей статьи не была бы принята в некоторых кругах… и, очевидно, выходила за рамки того, что отдел маркетинга был готов разместить»8.

Парламентское расследование спинальных устройств, проведенное в США в 2009 году, выявило, что Томас Здеблик, хирург-ортопед, получил более 20 миллионов долларов в качестве патентных роялти и более 2 миллиона долларов за консультационные услуги от компании Medtronic во время пребывания на посту редактора «Журнала заболеваний позвоночника»25. Medtronic продает спинальные импланты, и журнал Здеблика публиковал в среднем в каждом выпуске статьи о спинальных продуктах компании Medtronic, обычно хвалебные и не раскрывавшие финансовые связи между авторами и компанией.

Кровосмесительные отношения, учитывая, что статьи об устройстве для спондилодеза постепенно исключали из публикаций все возможные побочные эффекты, которые наблюдали хирурги. В 13 оплаченных публикациях не было сообщено ни об одном связанном с устройством неблагоприятном событии, при этом рассматривались 780 пациентов25.

Документы FDA выявили внутренние несоответствия в отчетах Medtronic и предположили частоту неблагоприятных эффектов у 10–50% пациентов, включая и опасные для жизни26.

Мы проанализировали, насколько импакт-фактор зависит от публикации клинических испытаний, финансируемых промышленностью9. Как и ожидалось, это очень мало влияло на «Британский медицинский журнал», в то время как импакт-фактор «Медицинского журнала Новой Англии» снизился на 24%, когда мы включили в цитируемые статьи только оригинальные исследования и обзоры. Мы также интересовались, насколько (в относительном выражении, мы тщательно избегали абсолютных значений) продажа рекламы и оттисков способствовала экономике журнала. Ни один из четырех ведущих журналов США, которые мы включили в исследование («Анналы внутренней медицины», «Архивы внутренней медицины», «Журнал Американской медицинской ассоциации» и «Медицинский журнал Новой Англии»), не предоставил нам никаких данных, так как их политика состояла в неразглашении финансовой информации (которой мы и не просили, нас интересовало только относительное выражение!). Мы получили данные от двух ведущих европейских журналов – «Британского медицинского журнала» (БМЖ) и «Ланцета»; только 3% от доходов БМЖ пришлось на продажу оттисков, в то время как для «Ланцета» эта доля составляла 41%.